SYNOPSIS DE L’ÉTUDE EFFICAPSI

Titre	Evaluation des traitements par Allergènes Préparés Spécialement pour un seul Individu (APSI) en vie réelle
Titre court / acronyme	EfficAPSI
Contexte de l’étude, recherche ou évaluation	L’allergie est définie comme étant un dérèglement du système immunitaire correspondant à une perte de tolérance vis-à-vis de substances a priori inoffensives : les allergènes. Plusieurs catégories d’allergènes ont été identifiées, dont les pneumallergènes qui pénètrent l’organisme par les voies aériennes et respiratoires. Face à ces allergènes, certaines personnes peuvent développer des pathologies inflammatoires chroniques ; les plus courantes sont la rhinite allergique (RA) et l’asthme allergique. Epidémiologie. Actuellement en France, la prévalence de la RA est évaluée à 31% avec de fortes variations régionales et selon l’âge du patient et celle de l’asthme serait de 7 à 10 %. L’allergie constitue un problème de santé publique, en raison de sa prévalence croissante, de ses conséquences sur la qualité de vie des patients et des coûts qu’elle induit pour l’Assurance Maladie liés à une augmentation du recours aux soins. Symptômes et diagnostic.La RA se caractérise par la présence de rhinorrhée, congestion nasale, éternuements, prurit nasal et oculaire (démangeaisons) et larmoiements. Son diagnostic repose sur la présence des symptômes. L'asthme est une pathologie hétérogène, habituellement caractérisée par une inflammation chronique des voies aériennes entraînant une hyperréactivité bronchique. Les symptômes sont associés à un flux expiratoire variable (obstruction bronchique) avec gêne respiratoire liée à la bronchoconstriction, l’épaississement des voies aériennes et l’augmentation du mucus. Le diagnostic de l’asthme repose sur une histoire de symptômes caractéristiques ; la mise en évidence d’une limitation variable du flux expiratoire, la réversibilité sous bronchodilatateur ou d’autres tests. Traitements. En première intention de la RA, les antihistaminiques H1 per os non anticholinergiques (dits de 2ème génération, non sédatifs) sont utilisés. Les corticostéroïdes par voie nasale (CSN) peuvent être associés en présence de symptômes plus sévères. Ils peuvent être prescrits isolément chez l'adulte en cas de RA persistante. Les cromones, d'efficacité moindre mais de meilleure tolérance que les corticoïdes à long terme, peuvent être utilisés localement. Le traitement est poursuivi tant que persistent les symptômes. Les corticoïdes oraux, déconseillés, peuvent être utilisés exceptionnellement sur de très courtes périodes. Les Allergènes Préparés Spécialement pour un seul Individu (APSI) sont indiqués dans le traitement des « allergies de type I de la classification de Gell et Coombs se manifestant notamment par une rhinite, une conjonctivite, une rhino-conjonctivite, un asthme (léger à modéré) de caractère saisonnier ou per-annuel ». Ils font partie des immunothérapies allergéniques (ITA) disponibles en France utilisées en 2ème intention lorsque la RA n'est pas contrôlée ou lorsque la pathologie chronique devient très gênante, après identification du ou des allergène(s) impliqué(s) par tests cutanés et/ou sanguins. L’ITA consiste en l’administration répétée de doses progressivement croissantes d’un extrait allergénique à un patient allergique, par voie sublinguale (SL) ou sous-cutanée (SC), afin de réduire les symptômes résultant de son exposition ultérieure à l’allergène causal. Le traitement des allergies saisonnières est débuté environ 2 à 3 mois avant le début estimé de la saison pollinique pour la forme SL d’ITA (SLIT) et est poursuivi jusqu’à la fin de la saison pollinique. Le traitement des allergies per-annuelles est maintenu tout au long de l’année. Les schémas thérapeutiques doivent être ajustés en fonction de l’état du patient et de ses réactions éventuelles. La durée de traitement recommandée par les consensus est de 3 à 5 ans lorsqu’une amélioration des symptômes est observée à l’issue de la première année. Dans le cas contraire, l'indication du traitement doit être réévaluée. Les APSI sont des médicaments biologiques contenant un ou plusieurs extraits allergéniques préparés spécialement en fonction d’une prescription médicale individualisée correspondant au besoin spécifique de chaque patient. Une gamme d’APSI est commercialisée par Stallergenes Greer en France : Staloral, administré par voie SL. À la suite du décret du 6 juin 2018 en application depuis le 29 mai 2019, Staloral a un taux de remboursement abaissé de 65 à 30%, dans le cadre du même décret les formes SC ont été déremboursées. Stallergenes Greer est titulaire d’une autorisation de préparer et délivrer des APSI (article L.4211-6 du Code de la santé publique). Les APSI n’étant pas inclus dans le monopole pharmaceutique officinal, Stallergenes dispose de la faculté de dispenser les APSI directement au patient sans passer par l’intermédiaire d’une pharmacie. Les opérations liées à la facturation et à la prise en charge financière des dépenses de santé sont opérées par Stallergenes Greer. De par sa relation directe avec le patient dans la dispensation de l’APSI et la réalisation du tiers-payant (finalités autorisées successivement par la norme simplifiée de 2006 et le décret de 2019) Stallergenes Greer est légitime à collecter et traiter le NIR dans le cadre de la délivrance des APSI aux patients.
Objectifs principal et secondaires	L’objectif de l’étude est d’évaluer l’impact en vie réelle de l’exposition aux APSI Stallergenes Greer administrés par voie SL sur la survenue des événements suivants : apparition d’asthme, aggravation d’asthme et exacerbations d’asthme et sur la consommation de soins chez les patients atteints de RA avec ou sans asthme allergique léger ou modéré.
Type d’étude (cohorte rétrospective, cas témoin…)	Etude de cohorte rétrospective de type exposé / non exposé utilisant les données de délivrances Stallergenes Greer appariées aux données du SNDS. Le schéma d’étude retenu afin d’évaluer l’impact de l’utilisation du Staloral sur la survenue des événements repose sur une analyse de survie comparative de trois populations (exposée plusieurs saisons, en arrêt précoce et non exposée). L’évaluation de l’impact de l’utilisation des APSI sur la consommation de soins reposera sur l’analyse comparative de la consommation des sujets exposés au cours de 3 périodes : avant (2 ans), pendant (2 à 5 ans) et après le traitement (2 ans).
Population concernée (critères d’inclusion et de non inclusion)	Trois populations distinctes seront sélectionnées dans cette étude : • « Exposée » : patients identifiés au sein de la BDD Stallergenes Greer, exposés au moins 6 mois au cours d’au moins deux années consécutives à Staloral et n’ayant bénéficié d’aucune autre délivrance d’APSI quel qu’il soit, ni d’ITA sous forme comprimés au cours de la période d’étude (en dehors des délivrances de Staloral) et appariés aux données du SNDS ; • « Témoin arrêt précoce » : patients identifiés au sein de la BDD Stallergenes Greer exposés à un maximum de 3 mois de Staloral et n’ayant bénéficié d’aucune autre délivrance d’APSI quel qu’il soit au cours de la période d’étude (en dehors de la 1ère délivrance de Staloral) ni d’ITA sous forme comprimés et appariés au SNDS ; • « Témoin non exposée » : patients exposés à un antihistaminique et un CSN au cours d’au moins deux années consécutives et n’ayant bénéficié d’aucune délivrance d’APSI quel qu’il soit, ni d’ITA sous forme comprimés au cours de la période d’étude. Critères d’inclusion Les critères d’inclusion concernant les patients des trois populations seront : o Être affilié au RG strict hors SLM au moins deux ans avant la date d’entrée dans la cohorte, o Avoir bénéficié d’au moins une délivrance remboursée d’un traitement de la RA (antihistaminiques et CSN) par an au cours des 2 années précédant la date index, o N’avoir bénéficié d’aucun remboursement d’APSI (identifié par la prestation 3381) ni d’ITA comprimé au cours des 2 années précédant la date index et pendant la période de suivi, o Être âgés de 5 ans ou plus, o Ne pas être affilié à une caisse de Mayotte. Les critères d’inclusion spécifiques par population seront pris en compte : • Population « exposée » à Staloral : au moins deux années consécutives couvertes plus de 6 mois par Staloral entre janvier 2010 et décembre 2013, et suivi 2 ans après la dernière délivrance de Staloral ; • Population témoin « arrêt précoce » : une seule délivrance (couvrant maximum 3 mois de Staloral) jamais renouvelée entre janvier 2010 et décembre 2013 ; • Population témoin « non exposée » : co-délivrance d’un antihistaminique et d’un CSN durant au moins 2 années consécutives, et suivi 2 ans après la dernière délivrance du co-traitement. La date index sera la date de 1ère délivrance de Staloral (population exposée ou arrêt précoce) ou de 1ère délivrance de CSN et antihistaminique pour la population non exposée (entre 2010 et 2013). Critères d’exclusion Patients présentant un asthme sévère, une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), une dilatation des bronches ou bronchite chronique définis par : • la présence d’une ALD (n°14, tous codes CIM-10 hors J45) pour BPCO, asthme sévère, insuffisance respiratoire chronique active ou, • la présence d’au moins un séjour hospitalier (PMSI-MCO) au cours des 4 années avant la date index ayant pour diagnostic principal de la CIM-10 J41 à J46 à l’exclusion du code J45 ou, • la présence l’année précédant l’inclusion d’au moins : o une délivrance d’omalizumab (Xolair), Grazax ou d’Oralair, o deux délivrances de traitement corticoïde oral, o deux délivrances de CSI associé à un LABA (agoniste d’action prolongée), o deux délivrances d’un LAMA seul (antagoniste muscarinique à action prolongée) ou d’un LAMA associé à un LABA, o deux cures d’antibiothérapie à visée respiratoire.
Taille de la population d’étude	La taille de l’échantillon disponible de patients débutant un traitement par Staloral sur la période 2010-2013 représente environ un total de 240 000 patients (environ 107 000 enfants). Chaque année, environ 20% des nouveaux patients ont une seule délivrance de maximum 3 mois de traitement. Le nombre de patients témoin non exposé attendu (association CSN + antihistaminique au moins 2 années) est déterminée à partir d’une précédente étude IQVIA. En effet, sur un panel de 30% des officines sur 3 années, environ 100 000 patients répondaient aux critères d’inclusion du groupe non exposé ; soit environ 400 000 témoins attendus dans cette étude.
Origine des données de santé à caractère personnel (source(s) utilisée(s))	Deux sources de données seront appariées : - La BDD Stallergenes Greer. Il s’agit de la base collectant les données de délivrances des APSI préparés pour un patient et facturés par Stallergenes Greer à l’assurance maladie dans le cadre de l’activité se substituant à la pharmacie d’officine, pour remboursement. La BDD contient le NIR du patient, la date de naissance, le sexe, la date de prescription de l’APSI, l’identifiant prescripteur et sa spécialité médicale, la date de facturation à l’assurance maladie, la composition anti-allergénique, la dose préparée et le prix de la préparation. - Les bases du SNDS utilisées dans le cadre de cette étude seront : données de consommation inter-régimes de soins de ville et établissements de soins privés (DCIR) et données du programme de médicalisation des systèmes d’information du PMSI-MCO.
Méthode et critères d’appariement le cas échéant	L’appariement de la BDD Stallergenes Greer aux données SNDS sera réalisé à partir du NIR. Le processus de transfert du NIR de la BDD Stallergenes Greer sera effectué conformément au respect de la protection des données par le circuit CNAM/CRIP Versailles, puis pseudonymisation par FOIN1 et FOIN2 dans deux centres (Toulouse et Evreux) de la CNAM. Les données extraites de la BDD Stallergenes Greer et du SNDS seront ensuite transférées par un lien sécurisé SFTP sur le système fils SNDS d’IQVIA.
Circuit des données à caractère personnel et modalité de protection de leur confidentialité*	Accès sécurisé aux données du système fils SNDS : L’accès aux données issues du SNDS-BDD Stallergenes Greer sera limité aux seules personnes qui seront nominativement désignées dans le protocole de l’étude et habilitées. Les demandes d’habilitation seront sous la responsabilité d’IQVIA et de la CNAM et seront limitées à 3 personnes dans le cadre de ce projet. La durée d’accès à l’extraction des données du SNDS sera de la même durée déterminée dans l’autorisation accordée par la CNIL. Les personnes habilitées d’IQVIA à accéder aux données du SNDS seront soumises à un engagement de confidentialité conforme aux exigences du référentiel de sécurité applicable au SNDS. L’accès se fera via un accès sécurisé sur un serveur qui contiendra l’ensemble des logiciels nécessaires aux traitements des données par IQVIA (SAS, Python, R, …). Le serveur d’application est hébergé dans la zone sécurisée du partenaire tiers de confiance d’IQVIA. Il est soumis aux mêmes règles d’accès, de sécurité et de traçabilité que celles appliquées pour les données SNDS. Seul un administrateur peut octroyer les droits d’accès au jeu de données du SNDS au sein d’IQVIA aux personnes habilitées après validation du responsable de projet. Les politiques de gestion des mots de passe en place imposent une complexité, un changement régulier et préviennent la réutilisation des anciens mots de passe. Les personnes impliquées dans ce projet auront un accès à un espace projet contenant le jeu de données extrait du SNDS et de la BDD registre Stallergenes Greer. Seules des données agrégées et les tableaux de résultats seront exportés hors du serveur dédié aux traitements des données. Traçabilité, suivi des connexions : A réception, les fichiers seront stockés dans un espace sécurisé dédié au projet et étanche vis-à-vis des autres projets et de leurs données. Les connexions à l’espace de stockage dédié au projet sont tracées et journalisées (habilitation, identifiant…). Ces traces sont conservées sur la durée du projet. Seul un administrateur a accès à ces journaux qui n’ont pour objet que de vérifier, si besoin, les accès aux données. Un journal des traitements effectués sera constitué par alimentation directe depuis le projet SAS Guide. Son historique sera conservé et disponible pour audit. Mesure de sécurité physique : Les accès au datacenter du partenaire sont sécurisés par un accès avec 2 facteurs (badge et identification biométrique) qui permet uniquement aux individus autorisés d'accéder. Les personnes qui demandent l'accès doivent être préalablement approuvées. Sauvegarde, restauration et conservation des programmes et données : Les serveurs sont redondés et les sauvegardes sont quotidiennes ; la période de rétention est de 60 jours. La base de données originale provenant de la BDD Stallergenes Greer, les bases de données issues du SNDS, les tables d’analyse générées pour la réalisation du projet (recodage/formatage de variable, stratification de variables) seront conservées selon la durée qui aura été précisée dans l’autorisation de la CNIL. Non-réutilisation des données : IQVIA s’engage à ne pas réutiliser les données individuelles traitées dans le cadre de cette étude et ce en dehors du présent projet. Les données seront conservées dans le cadre de ce traitement pour une durée de 3 ans maximum et détruites à la fin de l’étude.
	Les variables utilisées seront celles relatives aux données sociodémographiques (date et mois de naissance, sexe, département de résidence et CMUc), de comorbidités (séjours hospitaliers, ALD, certains traitements) et de consommations de soins (cf. ci-dessous) durant la période d’étude. o Analyses descriptives des populations et des modalités d’exposition au Staloral : Les analyses descriptives classiques (effectif, fréquence, moyenne, écart type, médiane, intervalle interquartile) seront utilisées afin de décrire les caractéristiques des patients, les comorbidités, les modalités d’exposition à Staloral ou aux autres traitements et les indicateurs de consommation de soins par population et catégories d’âges (5-17 ans, 18-39 ans, 40-44 ans et 45 ans ou plus). Les critères d’évaluation reposent sur deux axes méthodologiques : o Survenue d’événements d’intérêt : Le taux d’incidence d’un événement d’intérêt pour chaque population, par catégorie d’âge et composition anti-allergénique sera estimé ; les événements survenant après la date index étant définis par l’apparition d’un asthme ou d’une aggravation d’asthme ou les exacerbations d’asthme. L’identification de l’apparition d’un asthme repose sur la présence d’une primo-prescription d’un agoniste 2-mimétique d’action rapide ou d’un CSI associé ou non à un LABA (et bénéficiant d’au moins une prescription et délivrance annuelle les années suivantes). L’identification d’une aggravation d’asthme repose sur la présence : • d’une nouvelle prescription et délivrance d’un LABA ou d’un CSI, ou • d’un séjour hospitalier du PMSI-MCO de DP/DR de codes CIM-10 J45 et J46, ou • d’une nouvelle ALD pour asthme (CIM-10 J45). L’identification d’une exacerbation d’asthme repose sur la présence : • d’une consultation d’un médecin généraliste ou pneumologue ou allergologue ou pédiatre de ville, ou d’un passage aux urgences ou d’une consultation externe à l’hôpital, suivie d’une prescription et dispensation de corticoïdes oraux (ou d’un LABA) dans les 10 jours qui suivent, ou • d’un séjour MCO de DP/DR pour exacerbation d’asthme (code de la CIM-10 J45), avec ou sans passage dans une unité de soins intensifs. La comparaison des incidences des événements (population « exposée » vs « arrêt précoce », et vs « non exposée » à Staloral sera réalisée à partir d’une analyse de survie utilisant un modèle de Cox pondéré sur l’inverse de la probabilité d’être traité par Staloral (méthode inverse probability of treatment weighting, IPTW) ; par groupes de patients, par tranche d’âge et par famille d’allergènes. o La consommation de soins avant, pendant et après exposition à Staloral : Les indicateurs de consommations de soins entre chaque population pour les trois périodes définies pour chaque patient (pré-traitement, pendant le traitement et post-traitement) : - Médicaments de la RA ou de l’asthme allergique/léger ou modéré, - Consultations de MG / médecins spécialistes en ville ou à l’hôpital (consultations externes), - Consultations de professionnels de santé autres que médecin (ex. infirmières), - Examens biologiques réalisés en ville, - Séjours hospitaliers via le PMSI-MCO et passages aux urgences, - Indemnités journalières perçues en cas d’arrêt de travail. L’analyse sera conduite par période avant/pendant/après l’exposition au Staloral. Les ratios comparatifs par périodes seront calculés par patient en rapportant le nombre annualisé des indicateurs de consommation de soins de la période pendant et post-traitement vs la période pré-traitement pour chaque indicateur. La distribution des ratios obtenus par patient sera étudiée et ensuite, les ratios de la cohorte traitée seront comparés à ceux obtenus pour les patients des premiers et second groupes témoins. Les analyses seront stratifiées par population, âge, durée de traitement et type d’allergène.
Transparence des résultats	Les résultats de ce projet seront communiqués sous forme de publications dans des revues scientifiques à comité de lecture ou publications affichées au cours de congrès scientifiques.